Kleine Abweichung – große Vielfalt – Ansatzpunkt für neue Therapiekonzepte entdeckt?

Wissenschaftler des Nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN) sind bei ihren Forschungsarbeiten auf eine bisher weitgehend unbeachtete Form der variablen Ablesung von Genen gestoßen, die bei zahlreichen Krankheiten eine Rolle spielen könnte. Das „alternative Spleißen“, um das es bei der Entdeckung geht, ist ein molekularer Vorgang, der es ermöglicht, aus einem Gen mehrere Bauanleitungen für unterschiedliche Proteine (Eiweiße) herzustellen…Unsere Gene sind wie ein Mosaik aufgebaut: Zwischen Bereichen mit wichtiger Information für die Herstellung eines Proteins liegen immer wieder Abschnitte ohne Bauinformation, deren Funktion noch weitgehend unbekannt ist. Für die Herstellung eines Proteins wird zunächst eine durchgängige Abschrift des Gens erstellt. Für die endgültige Protein-Bauanleitung werden dann alle Bereiche ohne Information herausgeschnitten. Dieser Mechanismus, der in allen Zellen unseres Körpers natürlicherweise stattfindet, heißt in der Fachsprache „Spleißen“. Damit die richtigen Teile der Bauanleitung zusammengesetzt werden, gibt es an den Nahtstellen von Bereichen ohne und mit Bauinformation eine kleine Markierung, eine Art Erkennungs-Code, kurz „NAG“ genannt.

Die NGFN-Wissenschaftler aus Kiel und Jena fanden zusammen mit ihren Kollegen vom Jenaer Centrum für Bioinformatik heraus, dass bei fast 30 Prozent aller Gene dieser kurze Erkennungs-Code zweimal direkt hintereinander vorkommt, sozusagen im Tandem. „Absicht“ oder Zufall? Und welche der beiden Markierungen benutzt die Zelle beim Zurechtschneiden des Protein-Bauplans? Die Untersuchungen der NGFN-Wissenschaftler zeigten, dass bei mindestens 800 Genen manchmal die erste, alternativ aber auch die direkt dahinter liegende NAG-Markierung verwendet wird. Es bleibt keinesfalls dem Zufall überlassen, an welcher der beiden
Spleiß-Erkennungsstellen zusammen geschnitten wird. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass ist in bestimmten Geweben des Körpers nur eine Markierung genutzt wird.
Die beiden Protein-Varianten, die durch diese Spleiß-Variation entstehen, unterscheiden sich zwar nur geringfügig voneinander: Mal kommt ein Eiweiß-Baustein hinzu oder verschwindet, ein anderes Mal wird ein Eiweiß-Baustein gegen zwei andere ausgetauscht. Nichtsdestoweniger können damit potentiell 8000 Gene jeweils zwei Produktvarianten bilden und die Protein-Vielfalt enorm vergrößern.

Aber solche kleinen Veränderungen sind möglicherweise auch von medizinischer Bedeutung. „Die Entdeckung kann für viele Erkrankungen wichtig sein. Die Chance, das Verhältnis verschiedener Eiweißvarianten durch einen pharmakologischen Ansatzpunkt beeinflussen zu können gibt uns ganz neue Zugangswege für Erkrankungen wie Fettsucht, chronische Entzündungen oder Alzheimer“, so Prof. Schreiber vom Kieler Institut für klinische Molekularbiologie.

Das Nationale Genomforschungsnetz, ein biomedizinisches Großprojekt, in dem systematische Genomforschung und krankheitsorientierte Forschung eng verzahnt sind, wird seit 2001 vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) unterstützt. Der eindrucksvolle Erfolg der hier vorgestellten Studie demonstriert die Wichtigkeit einer engen Zusammenarbeit zwischen klinischer Forschung in der Medizin (Kiel) und Grundlagenforschung (Jena). Dabei sind in Kiel errichtete neue Strukturen wie das „Zentrum für Molekulare Biowissenschaften“ essentiell, um die Ausstattung für Genomforschung zur Verfügung stellen. „Dadurch hat das Land Schleswig-Hostein der Universität eine wesentliche Voraussetzung an die Hand gegeben, um bei umfassenden Programmen, wie dem hier berichteten Experiment, mitmachen zu können“, so der Kieler Forscher Stefan Schreiber.

Die Forschungsergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Nature Genetics“ (Dezember-Heft 2004, advance online Publikation am 31.10.2004) veröffentlicht.